乳児におけるインフルエンザAの予防のためのビタミンDの効果

Preventive Effects of Vitamin D on Seasonal Influenza A in infants: A Multicenter, Randomized, Open, Controlled Clinical Trial
Pediatr Infect Dis J 2018; 37(8): 749-54


乳児におけるインフルエンザAの予防のためのビタミンDの効果と安全性を評価した中国での多施設無作為非盲検対照試験

背景

・ビタミンDは骨や腎臓, 腸管などに作用することで血清カルシウム値を上昇させるように作用しますが, 近年, 免疫反応やその他様々な作用も報告されるようになり, それにともなっていろいろな疾患との関連性についても示されています.

・感染症において, 標準量と高用量でのビタミンD補充で1-5歳での冬季急性上気道炎の頻度を検討した研究では, 上気道炎の頻度を減らさなかったと報告しています(JAMA 2017; 318(3): 245-54)

・一方, 小児と成人を対象とした, ビタミンD投与における急性呼吸器感染症の予防効果を検討したメタアナリシスでは予防効果があることが示されており(BMJ 2017; 356: i6583), 結果は一定していません.

・季節性インフルエンザは例年冬季に流行がみられる重要な感染症の1つであり, 特にリスクの高い人においては重症化して死亡する例もあります.

・今回の研究では, 乳児におけるインフルエンザAに対するビタミンD投与の効果と安全性について評価しています.

方法

・2015年10月から2016年5月までの間で健康管理の経過観察目的に小児科外来を受診した生後3-12か月の乳児400人が対象となった
・乳児を無作為に低用量ビタミンD投与群(400IU/日)と高用量ビタミンD群(1200IU/日)に分けた
・4か月間, 決められたビタミンDの量を連日内服
・インフルエンザが疑われる症例では速やかに小児感染症外来を受診して, ELISAを用いて咽頭分泌液で呼吸器ウイルス抗原の存在が評価された
・抗ウイルス薬は使用しなかった

結果

・低用量群168人, 高用量群164人で分析が行われた
・児の平均年齢は7.8±2.6歳


臨床所見

・4か月間の経過観察期間中, 157症例でインフルエンザ様症状がみられた
　・ELISAでは125例, PCRでは121例のインフルエンザA感染症が特定された
　　・PCRがインフルエンザA感染症の確定にもっとも信頼できる検査方法だと判断された
・PCR陽性の121例のうち, 低用量群は78例, 高用量群は43例であり, 低用量群で有意に多かった
・低用量群と比較して高用量群では発熱, 咳嗽, 喘鳴の持続時間の中央値が短かった


ウイルス量
・1, 4, 7病日で咽頭スワブからのサンプルでのウイルス量をRT-PCRで評価したところ, 4, 7病日で高用量群の方がウイルス量は少なかった


安全性
・4人で嘔吐や下痢といった中毒の可能性のある症状がみられた
　・症状がみられる時の血清Ca, P, 25-hydroxyvitamin D値は正常であったため, ビタミンDとは関連なさそうであると考えられた

まとめ

・高用量ビタミンD投与群ではインフルエンザ症状が短縮しており, 経過中のウイルス量も少なかった

・ビタミンD投与による大きな副作用はみられなかった

ADHDとビタミンD, ビタミンD受容体

Vitamin D and vitamin D receptor levels in children with attention-deficit/hyperactivity disorder.

Neuropsychiatr Dis Treat 2018; 14: 581-5

ビタミンDとビタミンD受容体

・ビタミンDは体内で様々な役割を果たしていることがわかってきており, それに伴うビタミンD欠乏症と様々な疾患との関連性が多くの研究で報告されてきている

・ビタミンD欠乏症と精神疾患の関連性については明らかにはなっていないが, 自閉症スペクトラムとの関連性も指摘されている

・ビタミンD受容体は中枢神経系の小脳, 視床, 視床下部, 基底核, 海馬, 嗅覚系, 側頭葉, 前頭葉眼窩部で発見されている

　・その他の多くの身体部位でも発現している

　・ADHDではこれらの一部における変化が病態形成に関与している可能性が示されている

ADHDの小児におけるビタミンDとビタミンD受容体値について評価した研究

・ADHDの小児(ADHD群)40人と, 年齢, 性別, 採血時の季節をマッチさせたコントロール40人(コントロール群)を比較

・血液検査では血清ビタミンD, ビタミンD受容体(VDR)値, カルシウム, リン, アルカリホスファターゼ(ALP)を測定

　・ADHD群では採血時および採血前6週間はいずれも薬剤も使用していない

結果

・ADHD群の平均年齢は8.65±1.53歳で, 70%が男児

・ADHD群ではコントロール群よりも血清ビタミンD値は有意に低かった(24.10±3.98 vs 32.71±4.26ng/mL)

・ADHD群ではコントロール群よりも血清VDR値は有意に低かった(1.69±0.22 vs 2.08±.042ng/mL)

・両群でカルシウム, リン, ALPに有意差はみられなかった

・ADHDのサブタイプ間で血液検査の測定項目において差はみられなかった

まとめ

・ADHDの児では血清ビタミンD値やビタミンD受容体値が低いかもしれない

個人的感想

・ビタミンDと疾患との関連性は様々な研究で報告されるようになってきており, 近年注目されている印象があります.

・今後, ビタミンD欠乏症と関連性が指摘されている疾患に対してビタミンD補充が効果的かどうかが評価されるかもしれません

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・自閉症スペクトラム障害の児でもビタミンD欠乏症がみられるやすいことが指摘されています

自閉症スペクトラム障害のある児では鉄欠乏やビタミンD欠乏がみられやすい

Iron and vitamin D levels among autism spectrum disorders children.Ann Afr Med 2017; 16(4): 186-91自閉症スペクトラム障害(ASD)のある小児における鉄欠乏性貧血とビタミンD欠乏症の検索, および危険因子の重要性を評価した研究

小児における果物ジュースに関する推奨

Fruit Juice in Infants, Children, and Adolescents: Current Recommendations

Pediatrics 2017: 139(6): e20170697

ここでいう果物ジュースとは100%ジュースのことを指していてもっと薄いジュースとは区別されていますが, 薄いジュースでも同じ問題は抱えています.
また, 原文では量の単位で"オンス"が用いられていますが, 1オンス=約30mLとしています.

推奨の要約

1. 年齢毎では以下のように果物ジュースの摂取を制限すべき(臨床的に適応とならない限り):

　・1歳未満: 摂取しない

　・1-3歳: 1日約120mLまでに制限

　・4-6歳: 1日約120-180mLまでに制限

　・7-18歳: 1日約240mLまでに制限

2. 幼児では1日を通して簡単に果物ジュースを摂取できるようなボトルなどで摂取させない. また, 寝る時間に果物ジュースを与えない

3. 推奨される果物の摂取はそのままの果物で摂取するように勧められる. ジュースでの摂取と比較した場合, 果物そのものの有益な点として以下のものを教育されるべきである.

　・食物繊維の有用性

　・同じカロリーを摂取するのにより時間がかかる

4. 必要な水分量を確保するには以下のもので十分である:

　・乳児: 母乳やミルク

　・小児: 低脂肪/脱脂肪牛乳や水

5. 体重増加不良や過剰な体重増加のある小児の評価において, 小児科医はジュースの摂取量を把握すべき.

6. 慢性下痢, 過剰な鼓腸, 腹痛, 腹部膨満のある小児の評価において, 小児科医はジュースの摂取量を把握すべき.

7. 齲歯(むし歯)のリスクの評価において, 小児科医は果物ジュースと齲歯の間の関連性に話し合い, ジュースの摂取量と方法について把握すべき.

8. 小児科医は以下のように主張すべきである:

　・若年小児の食事において果物ジュースを減らす

　・体重増加不良や過剰増加のある小児における果物ジュースの除去

9. 果物ジュースの摂取を減らし, 果物摂取を促すような指針を小児科医は支持すべき

ロタウイルス性下痢患者ではビタミンD値が低いかもしれない

Is there a relationship between low vitamin D and rotaviral diarrhea?

Pediatr Int. 2016; 58: 270-3

ビタミンD低値とロタウイルス性下痢の間の関連性を検討した研究

・対象: 年齢が48か月未満のロタウイルス性下痢で入院した患者70人と健康な患者67人

・血清25ヒドロキシビタミンD- (25(OH)D₃), パラトルモン, カルシウム, リン酸, アルカリホスファターゼ, 全血算, CRPについて比較

・出生時体重, 生後6か月までの栄養習慣, ビタミンDとマルチビタミンサプリメント, ロタウイルスワクチンもそれぞれの群で評価

結果

・性別と年齢に関して, 両群間で差はなかったが, 25(OH)D₃は有意に低かった

　・ロタウイルス性下痢患者では14.6±8.7ng/mLで, 健常コントロールでは29.06±6.51ng/mLであった(P < 0.001)

　・PTHはロタウイルス性下痢患者で有意に高かった

・血清25(OH)D₃ <20ng/mL(OR 6.3; 95%CI: 3.638-10.909; P < 0.001)はロタウイルス性下痢と関連していた

まとめ

・ロタウイルスによる下痢で入院した患者ではビタミンD低値がみられており, 病態形成に関与しているかもしれない

・ビタミンDがロタウイルスによる下痢に対して防御的に働いている可能性が動物実験では示されているようで, ヒトでもビタミンD低値を改善させることでロタウイルスによる下痢を軽減させられるかもしれないことが示唆されており, 今後の検討が求められる

自閉症スペクトラム障害のある児では鉄欠乏やビタミンD欠乏がみられやすい

Iron and vitamin D levels among autism spectrum disorders children.

Ann Afr Med 2017; 16(4): 186-91

自閉症スペクトラム障害(ASD)のある小児における鉄欠乏性貧血とビタミンD欠乏症の検索, および危険因子の重要性を評価した研究

・ASD患者および同等の数のコントロールを比較した症例対照研究

結果

・平均年齢はASD患者5.38±1.66歳, コントロール5.62±1.81歳

・ASD患者ではコントロールと比較して血清鉄の平均値は有意に低かった(74.13±21.61μg/dL(中央値74) vs コントロール87.59±23.36μg/dL)

・ASD患者ではコントロールよりもビタミンD欠乏症の頻度が高かった(18.79±8.35ng/mL vs 22.18±9.00ng/mL)

・ヘモグロビン, フェリチン, マグネシウム, リン, Ca, 血糖, アルカリホスファターゼ, ヘマトクリット, 白血球数, 平均赤血球容積の平均値はASD患者よりも健康なコントロールで統計学的に有意に高かった

・多変数ロジスティック回帰分析では以下の項目がASDの強力な予測因子で, 主要な要因となりえることが明らかにされた: 血清鉄欠乏, 血清Ca値, 血清ビタミンD値, フェリチン, 身体活動減少, 子供の出生順位, BMIパーセンタイル, 親との密接な関係

まとめ・個人的感想

・多くの変数で実際に関連性があるかは別として, 偏食が認めやすい自閉症スペクトラム障害のある児では鉄欠乏やビタミンD欠乏が発生しやすいだろう

・自閉症スペクトラム障害のある児ではこれらの項目に注意しつつ, 介入するとどのような有益性が存在するかは今後の評価の課題だろう

臍帯血におけるビタミンDとCRPの関連性

Inverse Correlation between Vitamin D and C-Reactive Protein in Newborns.

Nutrients 2015; 7(11): 9218-28

新生児での臍帯血における25-ヒドロキシビタミンD (25(OH)D)とCRPの間の関連性を調べた研究

・以下の考慮されうる交絡因子を前方視的に収集: 社会人口学的特徴, 周産期の健康状態, 生活スタイル, 出生時転帰

・中国で研究が行われた

結果

・それぞれの平均値は以下の通りであった:

　・25(OH)D: 39.43nmol/L (SD = 20.35)

　・CRP: 6.71mg/L (SD = 3.07)

・交絡因子の調整後, 以下のそれぞれの新生児では25(OH)Dが10nmol/L上昇する毎にCRPに以下のような変化がみられた:

　・25(OH)D<25.0nmol/Lの新生児: CRPは1.42mg/L低下

　・25(OH)が25.0nmol/Lから49.9nmol/Lの間の新生児: CRPは0.49mg/L低下

・25(OH)D≧50.0nmol/Lの新生児では25(OH)DとCRPの間に関連性は認めなかった

・臍帯血25(OH)DとCRP値は有意な季節性の傾向を示し, 夏・秋よりも冬・春のほうが25(OH)Dは低くCRPは高かった

・ビタミンD欠乏症の新生児では出生時に炎症反応亢進に曝露されるリスクがより高い

まとめ

臍帯血において, 25(OH)Dの低い新生児では25(OH)DとCRPと間の負の相関性がみられる

また季節性がみられ, 日光への曝露の少ない冬・春の間の方が25(OH)Dが低値となり, CRP値上昇もそれに伴って認めた

母乳栄養の期間と乳幼児突然死症候群(SIDS)のリスク

Duration of Breastfeeding and Risk of SIDS: An Individual Participant Data Meta-analysis

Pediatrics 2017 Oct 30

母乳栄養期間と乳幼児突然死症候群(SIDS)との関連性を評価したメタアナリシス

・8つの症例対象研究からの個人レベルデータを情報源とした

結果

・SIDS 2267症例と, コントロールとして6837人の乳児が研究に含まれた

・期間が2か月未満の母乳栄養は予防的ではなかった(調整ハザード比(aOR) 0.91, 95%信頼区間(CI) 0.68-1.22)

・いずれかでの2か月間を超える母乳栄養は予防的であった

　・期間がより長くなるとより強い予防効果がみられた:

　　・2-4か月間 (aOR 0.60)

　　・4-6か月間 (aOR 0.40)

　　・>6か月間 (aOR 0.36)

・完全母乳栄養であっても期間が2か月未満では予防的ではなかった(aOR 0.82, 95%CI 0.59-1.14)

　・より長い期間では予防的であった:

　　・2-4か月間 (aOR 0.61)

　　・4-6か月間 (aOR 0.46)

まとめ

最低2か月間の母乳栄養でSIDSのリスクは半減する

この予防効果を与えるための母乳栄養は完全母乳栄養である必要はない.

熱性けいれんと鉄欠乏・鉄欠乏性貧血

熱性けいれん(FS)と鉄欠乏・鉄欠乏性貧血(IDA)との関連性はいくつも報告がある
・FS患者と非FS患者の血清フェリチン値を調べた研究では, 血清フェリチン値<20ng/dLであった割合がFS患者で有意に高かった(56.6% vs 24.8%)
(seizure 2012; 21(8): 603-5)
　・この報告ではHb値はFS患者で有意に低かったが, MCVは有意差が認められなかった

・FS患者と健康なコントロールとを比較した別の報告では, FS患者はHb, MCV, 血清フェリチン値が有意に低かった
(Mymensingh Med J 2013; 22(29: 275-80)

・単純型FS患者に限った症例対象研究でも鉄欠乏がFSの危険因子となりえることが示唆されている
(Indian Pediatr 2012; 49(1): 17-9)

・2014年, 2016年にも症例対象研究が報告され, 鉄欠乏およびIDAが危険因子となりえることが指摘されている

・2014年のシステマティックレビューとメタアナリシスでは, IDAはFSの中等度リスク上昇と関連していた

単純型と複雑型

・複雑型FSでは単純型FSと比較してIDAを有する率が高いことが報告されている(16.2% vs 12.1%)
(Seizure 2012; 21(3): 211-4)

反対の報告

・初回のFS患者と健康なコントロールとを比較した症例対象研究で, FS患者の方がIDAを有する頻度が低かった

まとめ

鉄欠乏や鉄欠乏性貧血は熱性けいれんの危険因子となりえる可能性が高そうではあるが, 逆の結果となった報告もあるため, さらなる検討が必要である
また事前に鉄欠乏や鉄欠乏性貧血がある小児に鉄補充を行うことで予防的になるかどうかは不明である

思春期の体位性頻脈症候群患者では血清ビタミンB12欠乏症の頻度が高い

Postural Orthostatic Tachycardia Syndrome (POTS) and Vitamin B12 Deficiency in Adolescents.

Pediatrics 2014; 133(1): e138-42

ビタミンB12と体位性頻脈症候群(POTS)の関連性を調べた前方視的研究

・血管迷走神経性失神の評価目的で入院した患者125人(11.1±2.3歳, 60%が女性)とコントロール50人(10.94±2.5歳, 62%が女性)が対象となった

・患者を以下の2群にわけて評価:

　・tilt試験陽性 vs 陰性

　・POTS患者 vs POTSのない患者

・Tilt試験陽性は以下の所見のうち1つを伴い, 失神もしくは失神寸前の状態がみられたものと定義:

　・4-6歳の小児でHR<75bpm, 7-8歳の小児でHR<65bpm, 8歳以降の小児でHR<60bpmを特徴とする徐脈, 洞停止, II度以上の房室ブロック, 3秒以上の心停止

　・収縮期血圧<80mmHgもしくは>15mmHgの低下, あるいは拡張期血圧<50mmHgとして定義された低血圧

・血液検査: ヘモグロビン, ヘマトクリット, 血清ビタミンB12, 葉酸, フェリチン値を前方視的に測定

・ビタミンB12欠乏症は血清ビタミンB12<300pg/mLと定義

結果

・血管迷走神経性反射患者はコントロールと比較して血清ビタミンB12低値が有意に多かった(47.2% vs 18%, p<.01)

・患者のうち, POTSパターンのある患者ではPOTS反応のない患者と比較して有意に血清ビタミンB12値が低かった(P=.03)

　・POTS患者のうち62.8%がビタミンB12欠乏症であった

・患者とコントロール群, およびPOTS患者とPOTSのない患者において, 血清ビタミンB12以外の検査項目では有意差なし

・Tilt試験陽性患者と陰性患者では血清ビタミンB12含めた血液検査では有意差なし

まとめ

血管迷走神経性失神患者では血清ビタミンB12欠乏の頻度は高く, 特にPOTS患者では頻度が高い

小児・成人においてビタミンD補充は急性呼吸器感染症に対する予防的効果がある

Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract

infections: systematic review and meta-analysis of individual

participant data

BMJ 2017; 356: i6583

急性呼吸器感染症におけるビタミンD補充の効果を評価するための, RCTの参加者個人のデータ(IPD)のシステマティックレビューとメタアナリシス

・ビタミンDとプラセボとを比較したRCTが対象

・参加者は小児, 成人の両者

結果

・25の適格なRCTが特定された(参加者は全11321人で, 年齢は0-95歳)

・IPDは10933人(96.6%)から得られた

・ビタミンD補充はすべての参加者において急性呼吸器感染症のリスクを低下させた(調整OR(aOR) 0.88)

・サブグループ分析では, 追加のボーラス投与のない毎日か毎週の投与で防御的効果がみられた(aOR 0.81)が, 1回以上のボーラス投与ではみられなかった

・毎日か毎週投与された人において, ベースラインの25(OH)ビタミンD≧25nmol/Lの人と比較して, 25(OH)ビタミンD<25nmol/Lの人で防御的効果はより強かった(aOR 0.75 vs 0.30)

・ビタミンDは最低1回以上の重大な有害イベントを経験した参加者の割合に影響を与えなかった

・年齢は独立してビタミンDの効果に影響を与えなかった

結論

ビタミンD補充は安全で急性呼吸器感染症に対して防御的効果がある. 防御的効果はビタミンD欠乏のある人でより強い, 追加のボーラス投与をしないことがもっとも有益

標準量と比較して高用量のビタミンDを補充しても冬季ウイルス性上気道感染症は減らなかった

Effect of high-Dose vs Standard-Dose Wintertime Vitamin D Supplementation on Viral Upper Respiratory Tract Infections in Young Healthy Children.

JAMA 2017; 318(3): 245-54

高用量vs標準量ビタミンD補充が若年小児における冬季上気道感染症の頻度を減らすかどうかを評価するための無作為対象試験

方法

・標準量: 400IU/日

・高用量: 1200IU/日

上記を9-5月までの間の最低4か月間投与して

・両親が採取した鼻スワブに基づいて臨床検査で確認されたウイルス性上気道感染症の数

・インフルエンザ感染症, 非インフルエンザ感染症および両親から報告された上気道疾患の数, 最初の上気道感染症までの期間, および研究終了次での血清25-hydroxyvitamin D値

を評価した

結果

・参加者703人を無作為に割り付けた(平均年齢2.7歳, 57.7%が男児)

　・699人(99.4%)がtrialを完遂した

・臨床検査で確認された上気道感染症の平均罹患数は下記の通りで有意差なし:

　・高用量群: 1.05回

　・標準量群: 1.03回

・最初に臨床検査で確認された上気道感染症, もしくは両親から報告された上気道感染症までの期間の中間値も有意差なし(3.95か月vs. 3.29か月)

・研究終了時での血清25-hydroxyvitamin D値は高用量群48.7ng/mL, 標準量群36.8ng/mL

まとめ

・1-5歳の健康小児において, ビタミンD補充の毎日の投与量400IUと比較して2000IUは全体の冬季の上気道感染症を減らさなかった.
・これらの所見はウイルス性上気道感染症の予防において小児での高用量ビタミンD補充のルーティーンでの使用を支持しない.