PFAPA症候群

総論

・PFAPA症候群は周期性の発熱(Periodic Fever), アフタ性口内炎(Aphthous stomatitis), 咽頭炎(Pharyngitis), 頸部リンパ節炎(cervical Adenitis)を特徴とする症候群である.

・小児期での周期性発熱の最も頻度の高い原因で, Marshallら1987年に最初に報告した¹⁾.
・自己炎症性疾患の1つとして考えられているが, 現時点でははっきりした原因や病態はわかっていない.

疫学

年齢

・アメリカの105例を検討した研究では平均発症年齢は3.4歳であった²⁾.
・発症年齢としては5歳未満が多く, 診断基準にも5歳未満と記載されているものがある一方, PFAPA患者の26.3-31%が5歳以降に発症する³⁾⁶⁾.


性差

・アメリカの105例を検討した研究で男児が62%であった2)

家族歴
・PFAPA患者では両親や兄弟にPFAPA症候群や反復性咽頭炎, 反復性アフタ性口内炎の既往歴を有する割合が高い⁴⁾.
・その他の報告では, PFAPA患者の26-78%で, PFAPA症候群や反復性発熱の家族歴を有していた⁵⁾⁶⁾.


危険因子
・症例対象研究では, PFAPA症候群患者ではコントロールと比較して以下の特徴がみられた⁷⁾:
　・母の喫煙率が高い (23% vs 14%)
　・母乳栄養の割合が低い: (94% vs 99%)
　・家に水槽がある割合が高い
　・自然療法・ハーブ療法を使用している割合が高い

臨床症状

発熱
・発熱は突然起こり, 悪寒を伴うことはよくある
・倦怠感や易刺激性, 咽頭痛, アフタ性潰瘍が先行することがある
・高熱がみられることがある
・発熱期間は一般的には3-6日
・発熱のエピソードの間隔は平均29.8日²⁾


アフタ性口内炎・咽頭炎・頸部リンパ節炎
・Hoferらの報告ではアフタ性口内炎, 咽頭炎, 頸部リンパ節炎はそれぞれ57%, 90%, 78%に認めた⁶⁾.
・Perkoらの報告ではアフタ性口内炎, 咽頭炎, 扁桃炎はそれぞれ56%, 98%, 94%で認めた⁵⁾.


その他の症状
・Hoferらの報告では以下の症状を伴っていた⁶⁾:
　・消化器症状 (腹痛, 嘔吐) (131/301)
　・関節痛or筋痛 (86/301)
　・発疹 (36/301)
　・神経症状 (8/301)

臨床検査

血液検査
・発作中では中等度の白血球数増加と血清CRP値上昇を認める
・Hoferらの報告では69%の患者で発作中の血清CRP値が5mg/dLを上回っていた⁶⁾
・プロカルシトニンは上昇しないとされている⁸⁾²⁵⁾.

IgD
・PFAPA患者の全例で上昇していたとする報告もあるが⁹⁾, 日本人での報告では上昇していた患者は少なく, 上昇の程度も軽度であった¹⁰⁾

サイトカイン
・TNF-αやIL-18は発作間欠期でも上昇していることが示されている¹⁰⁾

診断基準

・Thomasの診断基準がよく用いられている(Thomas criteria)¹¹⁾

Thomasの診断基準

1 若年(5歳未満)発症の規則的な反復性の発熱 2. 上気道症状がなく, 以下の症状のうち1つ以上を伴う 　a) アフタ性口内炎 　b) 頸部リンパ節炎 　c) 咽頭炎 3. エピソードとエピソードの間での完全に無症状の期間がある 4. 正常な発育発達

・しかしPFAPA症候群の臨床像は多彩であり, Thomasの診断基準を満たさない例でも実際にはPFAPA症候群と考えられるケースが少ないことが指摘されている¹³⁾.
・2019年になり2つの新たな診断基準が提案されている²²⁾²³⁾.

治療

シメチジン(タガメット®)
・シメチジン(20-40mg/kg/day 1日2回)の連日内服により発熱発作消失もしくは頻度減少の効果がみられることがある
・主な効果:
　・発熱発作の間隔の延長
　・発熱時の最高温度の低下
　・発熱期間の短縮
・約1/4の症例で症状がみられなくなり, そのほかの約1/4の症例で症状の頻度や重症度が改善する^2)4)11).


副腎皮質ステロイド(プレドニゾロン; プレドニン®)
・発熱時に0.5-2.0mg/kg/doseのプレドニゾロンの単回投与により数時間で症状が著明に改善する
・Hoferらの報告では63%が単回投与後にすみやかに解熱した一方, 8%では反応がみられなかった⁶⁾.
・アフタ性口内炎では改善するのにやや時間を要する可能性が示されている¹²⁾.


コルヒチン
・あるケースシリーズ研究では, 発熱期間が14日以内の頻発患者に対してコルヒチン(0.5-1mg/day)を予防投与し, 発熱期間の延長を認めた報告がある¹⁶⁾.
・18例での非盲検無作為試験では発熱エピソードの減少の効果が示されている¹⁷⁾.


扁桃摘出
・ほとんどの症例で有効で, 発熱のエピソードはみられなくなる
・ある報告では有効率は97%¹³⁾.
　・他の報告でも有効率は92%だった¹⁴⁾.
・長期の経過観察報告でも, 術後から発熱のエピソードはみられなくなり, みられていた1例も3か月以内に消失していた¹⁵⁾.
・2019年のコクランレビューでも有効性は示されている²⁴⁾.
・PFAPAに対して扁桃摘出は効果はあると考えられるが, PFAPAは自然治癒する疾患であることや, 手術におけるリスクと総合的に考慮する必要があると思われる.

ビタミンD
・PFAPA患者25人のビタミンD状態を調べた研究では, 80%にビタミンD欠乏症, 20%にビタミンD不足があり, 健康な対照群より有意にビタミンD値が低かった¹⁸⁾.　
・ビタミンD値は冬季にもっとも低く, 発熱エピソード数やCRP値と相関していた

予後

・PFAPA症候群は通常自然治癒する疾患で, 多くの症例では10歳までに症状はみられなくなる^2)11)20)21).
・症状消失までには, 徐々に症状の頻度が低下し, 症状の程度も弱くなる, といった経過をたどる²¹⁾.

その他

・PFAPA患者ではMMRワクチンの1回接種後にムンプスに対する免疫能が不十分かもしれない¹⁹⁾.


参考文献
1) Marshall GS, et al. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987; 110(1): 43-46.
2) A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Acta Paediatr 2010; 99(2): 178-184.
3) Periodic fever accompanied by aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome (PFAPA syndrome) in adults. Isr Med Assoc J 2008; 10(5): 358-360.
4) Family History in Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis (PFAPA) Syndrome. Pediatrics 2016; 138(3): e20154572.
5) Clinical Features and Genetic Background of the Periodic Fever Syndrome with Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis: A Single Center Longitudinal Study of 81 Patients. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 293417
6) International periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis syndrome cohort: description of distinct phenotypes in 301 patients. Rheumatology (Oxford). 2014; 53(6): 1125-1129.
7) Risk factors for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA) syndrome: a case-control study. Eur J Pediatr 2018; 177(8): 1201-1206.
8) PFAPA症候群. 小児内科 2013; 45(6): 1154-5
9) Elevated immunoglobulin D levels in children with PFAPA syndrome. Neuro Endocrinol Lett 2010; 31(6): 743-746.
10) Kubota K, et al. Clinical and genetic characterization of Japanese sporadic cases of periodic Fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis syndrome from a single medical center in Japan. J Clin Immunol 2014; 34(5): 584-593.
11) Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome. J Pediatr 1999; 135: 98-101.
12) PFAPA syndrome: a review on treatment and outcome. Pediatr Rheumatol Online J. 2016; 14: 38
13) Long-Term Outcome of Classic and Incomplete PFAPA (Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis) Syndrome after Tonsillectomy. J Pediatr 2016; 179: 172-177.
14) The role of tonsillectomy in the Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and cervical Adenitis syndrome; a literature review. BMC Ear Nose Throat Disord. 2018;18 : 3.
15) Long-term follow-up of tonsillectomy efficacy in children with PFAPA syndrome. Braz J Otorhinolaryngol. 2017 Nov 21
16) Colchicine prophylaxis for frequent periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis episodes. Acta Paediatr 2008; 97(5): 1090-1092.
17) Colchicine as a therapeutic option in periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2016; 45(4): 471-4
18) Stagi, et al. Vitamin D levels and effects of vitamin D replacement in children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2014; 78(6): 964-968.
19) Mumps, measles and rubella vaccination in children with PFAPA syndrome. Vaccine. 2016; 34(48): 5903-5906.
20) Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999; 135(1): 15-21.
21) Long-term follow-up of children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis syndrome. J Pediatr 2011; 159(6): 958-964.
22) Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. 2019; 78(8): 1025-32.
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24) Tonsillectomy for Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis and Cervical Adenitis Syndrome (PFAPA). Cochrane Database Syst Rev 2019; 12: CD008669.
25) Yazgan H, et al. C-reactive protein and procalcitonin during febril attacks in PFAPA syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2012; 76(8): 1145-1147.

改訂
・2018/3/21: 一部追記
・2018/6/1: 危険因子について追記
・2018/11/19: 「予後」の項目を追加. また一部内容を追記
・2019/10/17: 2つの診断基準を追加
・2020/1/10: 文献24の内容を追加